2014年，1名足月的男宝宝出生了，出生体重2600g，和大部分孩子一样生后2、3天开始出现黄疸，进行常规的退黄治疗，但黄疸退而复现，肝功能检测一直异常，但肝胆B超、CT均没有发现异常。随着孩子的成长，身高、体重也开始慢慢与同龄儿童产生了差距，后期多方咨询检查，确诊为NICCD（希特林蛋白缺乏症）。

2016年，2名足月的宝宝在父母的期待中来到世间，其中一名女宝宝出生体重2600g，和前面宝宝一样，黄疸出现后常规退黄治疗，黄疸消退一周后再次出现且黄疸指数升高，肝功检测异常，后期经过血串联质谱检测，基因确诊为NICCD（希特林蛋白缺乏症）。

2017年，2名足月宝宝出生，1名出生体重2200g，1名出生体重2300g，同样是黄疸经过治疗退而复现，肝功能检查异常，一个别子还表现出了2、3月左右不能抬头的发育异常。后期经过各项检测和基因检测，两个均被确诊为NICCD（希特林蛋白缺乏症）。

这是我们进行遗传代谢病串联质谱检测以来，遇到的几名症状基本类似反复黄疸、肝功异常，退黄保肝治疗无效的孩子，而明确诊断为NICDD之后，这些孩子经过一段时间的饮食治疗，再次检查时各项指标都基本正常，且身高体重也已经追赶上来了。更为可喜的是，最早确诊的孩子自己已经养成了良好的饮食习惯。

NICCD是一个什么病，为什么会反复黄疸，为什么保肝退黄无效，而饮食治疗却能够有神奇的效果？

NICCD是由于体内一种蛋白缺乏导致的遗传代谢疾病，造成的直接后果是新生儿肝内胆汁淤积，以及儿童期的生长发育落后和血脂异常，这是常染色体隐性遗传病。因为是代谢功能异常的疾病，故明确诊断后，通过饮食治疗——减少有害物质的摄入，强化必须的无害物质的摄入/补充，可以获得良好的疗效。还因为这个是隐性遗传病，因此患儿的异常可能来源于没有症状的父母。

1、研究发现患儿有“chubby face"表现，面部丰满指数显著高于正常同龄儿，并且患儿刚出生时其身长较同胎龄正常婴儿更短小些（正常婴儿出生身长平均50厘米），而且我们可以看到上面几例确诊的宝宝，均是足月生产，但是体重基本都没有达到足月儿应有的3.2kg的体重。因此对于那些明明是辛辛苦苦怀胎10个月，母亲孕期也没有疾病，却生出了又瘦又小的宝宝时就要加大对宝宝日常的关注了，尤其是出现黄疸反复不退或退而复现的情况时更要引起注意，即便黄疸指数并不是那么高。

2、我们再来看一下NICCD起病时会有哪些异常的症状或者检查时会发现哪些指标出现问题呢？

NICCD通常在出生后数周表现出黄疸消退延迟和代谢系统的异常，比如出现氨基酸血症（瓜氨酸、甲硫氨酸的升高，有时还伴有其它氨基酸的升高）、脂肪肝、半乳糖血症、低血糖、凝血功能紊乱和高AFP，大部分患儿会在儿保时发现身高体重与同龄正常儿童之间差距越来越大，肌肉力气较小，会表现出3月龄时无法抬头，或者6、7月无法翻身等。虽然部分患儿症状会在1岁内消失，各项生化指标随之趋于正常，此时患者想要确诊的话只能通过基因诊断或酶学检测确诊。但是依然有一部分NICCD患儿仍会保留易疲劳等非特异性症状，少数会有胰腺炎、高脂血症，一些患儿会出现癫痫样的发作。2岁起饮食有明显嗜食豆类、花生等，厌食甜食及谷类的饮食倾向。

上述的病例里面有4个患儿都是因为黄疸长时间不退，肝功能异常，个别出现其它的一些异常症状，在医院多次检查，却都没有查出原因，是什么原因导致患儿一直无法得到明确的诊断和及时的治疗呢？

一是因为这种病比较罕见，不光是普通老百姓没听说过，就是很多儿科专业的医生都未必听说过。NICCD最初见于日本，近年来在中国、韩国、以色列、捷克、英国和美国等相继发现，不同地区发病率明显不同。专家发现该疾病相关基因（SLC25A13）突变杂合子携带率在东亚各国分别为：日本1/69,中国1/79，韩国1/50，提示Citrin缺乏症在东亚广泛存在，其他地区发病率明显偏低。

二是NICCD的缺乏特殊临床表现以及出现的时间特殊，易被误诊。NICCD最主要的表现就是肝内胆汁淤积性黄疸，大多数NICCD患儿易被误诊为特发性胆汁淤积症，或者就直接当母乳性黄疸或者胆道闭锁等其它疾病治疗。NICDD因其发病年龄的特殊性，经常在新生儿期发病，往往会给当做一般类型的黄疸处理了，且早期部分患儿保肝退黄治疗还有一定的效果，所以未能引起家长们的注意，导致患儿治疗被耽误，往往出现其它异常时才开始四处求医，却找不准方向。

NICDD是一类遗传代谢病，因基因异常导致的特殊的酶活性异常，因此在患儿没有显著异常的时候，其实已经有代谢产物的异常，所以多数患儿可以通过检测代谢产物发现端倪。因此，遗传代谢病的早期筛查的异常重要！

NICCD可以通过新生儿早期筛查血内的瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸等氨基酸指标升高而检测出，不过这里需要提醒家长注意的是早期筛查虽然可以提前检出指标异常，起到提示疾病的作用，尤其是对新生儿期就发病的NICCD患者，有50%的概率可以筛查发现。

由于基因异常类型的差异，导致不同患者的酶活性程度不同，发病年龄也各不相同。有5%的NICCD新生儿干血片会在最初显示为瓜氨酸水平正常，但随后一段时间瓜氨酸持续升高，这些筛查阴性的患儿可能会在婴儿期起病，也可能在整个婴儿期不会出现任何症状。

因此即便做过了筛查的家长也要警惕，尤其是出现反复黄疸这类的异常的孩子建议再次需要监测代谢产物，以便明确诊断和更有针对性的进行治疗。

找到了病因，治疗起来就容易了。NICCD的治疗主要以饮食治疗为主，食用无乳糖且富含中链脂肪酸的奶粉直到1岁，并加用保肝利胆的药物，还可以补充脂溶性维生素A、D、E、K，保持着高蛋白质、低糖水化合物饮食习惯，一般在饮食改善1月后各项异常指标会有明显的好转。1岁以后孩子可以停止食用这种特制奶粉，吃正常的食物。

但家长要特别注意，有些孩子在一岁后会完全痊愈，食用普通奶粉身体也不会出现异常。可是不排除一些患儿1岁后吃普通奶粉后出现病情反复的情况，这个时候就必须停止食用乳制品。

大部分NICCD患儿预后良好，个别患儿在新生儿期发展为肝硬化需要肝移植，另有一小部分患儿经过数十年的静止期发展为成年发作的Ⅱ型瓜氨酸血症(CIT2，主要表现为高氨血症导致的神经精神症状加重并容易复发)。

所以NICCD患儿在1岁-10岁间需严密随访，防止NICCD发展为CIT2型，主要注意事项如下：

NICCD疾病本身并不可怕，早期发现，及时干预处理，大部分预后良好，宝爸宝妈们在发现孩子出现以上症状或筛查发现指标异常时一定要引起重视，以免给宝宝们造成不可估量的伤害。

参考文献：

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[2]方优红. Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症临床特点及基因分析[A]. 浙江省医学会儿科学分会、江苏省医学会儿科学分会、上海市医学会儿科学分会.第十三届江浙沪儿科学术会议暨2016年浙江省医学会儿科学学术年会论文汇编[C].浙江省医学会儿科学分会、江苏省医学会儿科学分会、上海市医学会儿科学分会:浙江省科学技术协会,2016:2.

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